viernes, 22 de octubre de 2010

La matriz extracelular: morfología, función y biotensegridad

Revisión y Discusión del Artículo:
Alvaro, Tomás; Noguera, Rosa & Fariñas, Fernando. La Matriz Extracelular: morfología, función y biotenseguridad. Revista Española de Patología. 2009; Vol 42, Nº4: 249-61:
http://www.patologia.es/volumen42/vol42-num4/pdf%20patologia%2042-4/42-04-02.pdf

Resumen del Artículo


La matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensional que engloba todos los órganos, tejidos y células del organismo. Constituye un filtro biofísico de protección, nutrición e inervación celular y el terreno para la respuesta inmune, angiogénesis, fibrosis y regeneración tisular. Y representa el medio de transmisión de fuerzas mecánicas a la membrana basal, que a través de las integrinas soporta el sistema de tensegridad y activa los mecanismos epigenéticos celulares.


La alteración de la MEC supone la pérdida de su función de filtro eficaz, nutrición, eliminación, denervación celular, pérdida de la capacidad de regeneración y cicatrización y alteración de la transmisión mecánica o mecanotransducción. También la pérdida del sustrato para una correcta respuesta inmune ante agentes infecciosos, tumorales y tóxicos. 


Los tumores son tejidos funcionales conectados y dependientes del microambiente. El microambiente tumoral, constituido por la MEC, células del estroma y la propia respuesta inmune, son determinantes de la morfología y clasificación tumoral, agresividad clínica, pronóstico y respuesta al tratamiento del tumor. Tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, la comunicación recíproca entre células  del estroma y el parénquima dirige la expresión génica.


La capacidad oncogénica del estroma procede tanto de los fibroblastos asociados al tumor como de la celularidad de la respuesta inmune y la alteración de la tensegridad por la MEC. La transición epitelio-mesenquimal es el cambio que transforma una célula normal o «benigna» en «maligna». El citoesqueleto pseudomesenquimal otorga las propiedades de migración, invasión y diseminación. Y viceversa, el fenotipo maligno es reversible a través de la corrección de las claves que facilita el microambiente tumoral.





MARCO TEÓRICO

Citoesqueleto:
Forma de las células.
Mantiene posición de las organelas.
Pista para mover organelas, cromosomas y otras estructuras.
Genera  movimiento celular

Formado por:
Microtúbulos
Microfilamentos
Filamentos intermedios
  

Efectivamente, todos los tejidos del organismo humano se comunican entre sí y a una velocidad superior a la del sistema nervioso.

A nivel histológico, estas funciones de soporte y comunicación residen en la matriz extracelular (MEC), encargada además del aporte de oxígeno y nutrientes a la célula y eliminación de CO2, toxinas y productos de desecho. 

Por eso constituye también un espacio idóneo para el  almacenamiento de material tóxico, especialmente debido a la presencia de proteoglicanos que pueden ligarse fácilmente a una gran variedad de sustancias tóxicas, proteoglicanos y glucoproteínas que confieren  las propiedades estructurales de células y tejidos. 

Dichas proteínas ejercen a su vez un papel regulador de  una extensa variedad de procesos celulares. Cada tipo celular muestra un perfil propio de receptores que constituyen la interfaz de comunicación con el microambiente que le rodea. De esta interacción se deriva la morfología celular, su comportamiento y la respuesta a moléculas solubles para los que la MEC sirve de reservorio, como citocinas y factores de crecimiento. 

De esta manera la MEC activa o deja de hacerlo los procesos celulares de crecimiento, muerte celular, adhesión, invasión, expresión génica y diferenciación. Todos estos eventos celulares se traducen en los procesos fisiológicos del desarrollo embrionario, la morfogénesis tisular o la angiogénesis, pero también es motivo de inicio de procesos patológicos cuando la correcta información se pierde, dando lugar a procesos inflamatorios, autoinmunes, degenerativos y tumorales.

Se encuentra  entre una estructura gruesa de fibras de colágeno y elastina está la estructura fina de los proteoglicanos y glucoproteínas bañadas por el liquido intersticial o tisular. La principal característica hidrófila de la MEC se debe a una elevada presencia global de GAG en su estructura.

Las moléculas de glucoproteínas fibrilares o estructurales(GP) son junto con el líquido intersticial el resto de los componentes de la matriz extracelular.

El líquido intersticial es el medio indispensable que hace que sea posible mantener la homeostasis entre las zonas intracelulares y extracelulares. Está formado por un vehículo de agua que contiene principalmente ácidos grasos, aminoácidos, azúcares, coenzimas, sustancias mensajeras como citocinas, hormonas, neurotransmisores y otras sustancias como sales minerales y productos de desecho.

MEC supone un 20% de nuestra masa corporal total, el mayor órgano del cuerpo. La célula viva siempre está rodeada por MEC, escasa en el tejido epitelial y muy abundante en el tejido conectivo Las principales células de soporte son los fibroblastos/fibrocitos, condroblastos/ condrocitos, osteoblastos/osteocitos, miofibroblastos y adipocitos.

 Las células de soporte son esenciales para la síntesis de la estructura de las fibras extracelulares y de los PG y GP macrófagos, los neutrófilos y otros fagocitos que eliminarán la mayor parte de las sustancias indeseadas así como los mastocitos.

Las células citotóxicas (linfocitos Tc) y linfocitos citolíticos naturales (linfocitos NK) para eliminar las células aberrantes o las células intoxicadas o lesionadas.

La MEC es por tanto una zona de transición cuya principal función es la transmisión de materia, energía e información mediante sustancias mensajeras, potencial eléctrico e impulsos eléctricos, que sirve de base a la mayor parte de las interacciones entre los diferentes sistemas de regulación del organismo.

Los principales usuarios de las autopistas de la comunicación de la MEC son las células linfoides
Una de sus formas corresponde a las membranas basales, que constituyen auténticas barreras que los linfocitos en su movimiento migratorio han de atravesar. La matriz intersticial constituye una especie de guías o caminos por los que los linfocitos discurren con toda facilidad y a gran velocidad.

La migración de los timocitos, crucial para su correcta diferenciación, también depende en gran medida de la MEC. Los linfocitos se relacionan con la MEC a través de receptores específicos, citocinas y factores quimiotácticos, y los diferentes tipos de leucocitos emplean diferentes mecanismos para migrar a través de la MEC.

Naturalmente los mecanismos utilizados por los leucocitos para atravesar la membrana basal o avanzar a través de la matriz intersticial son diferentes, como también son diferentes de los mecanismos empleados por fibroblastos activados o células tumorales.

La tensegridad es un sistema de tensión del que la célula dispone para mantener su morfología y su función. Los huesos constituyen la estructura fundamental de compresión de tensegridad en el organismo.  La tensegridad permite una explicación científica del poder curativo de un masaje  o la modificación genética celular a través de la respuesta de la relajación. 

Todas las células del organismo están sujetas a esta tensegridad. La tensegridad explica por qué los genes, las moléculas y sus interacciones no pueden considerarse de forma individual.

El proceso de mecanotransducción convierte el estímulo mecánico en señal química y permite la adaptación celular a su microambiente. La velocidad a la que se transmiten los estímulos mecánicos es mucho más alta que la de las señales químicas.

CAMs son moléculas proteicas que forman la matriz extracelular; implican el contacto célula- célula o célula- matriz. Las CAMs se clasifican en: integrinas, selectinas, cadherinas, inmunoglobulinas y proteínas de la matriz extracelular.


INTEGRINAS: 

El lazo entre el colágeno y el citoesqueleto.

El organismo es un sistema homeostático, donde sistema nervioso, sistema endocrino y sistema inmune se dan la mano y dialogan con la célula. La MEC, esta red tridimensional de comunicación entre todos los tejidos del organismo que constituye un filtro biofísico de protección, nutrición e inervación celular y el terreno para la respuesta inmune, angiogénesis, fibrosis y regeneración tisular y de medio de transmisión de fuerzas mecánicas a la membrana basal, que a través de las integrinas soporta el sistema de tensegridad y activa los mecanismos epigenéticos celulares.

FLUJO ENERGÉTICO EN LA MATRIZ EXTRACELULAR:

La electrobiología se encarga del estudio de los sistemas eléctricos y magnéticos de los seres vivos (tejidos y órganos); cumpliendo una función biológica, este proceso puede ser alterado por procesos patológicos de inflamación, degeneración o aparición de un nuevo tejido. La electricidad biológica es un fenómeno iónico, de polaridad de la membrana celular que ocurre con la contracción muscular, transmisión nerviosa, etc.; donde esto puede ser medible con el Electrocardiograma o Electroencefalograma.

CONCLUSIONES:

·      La tensión isométrica es muy importante para la vida ya que explica desde la forma de las célula, los órganos y los tejidos hasta porqué el cirujano tiene que suturar una incisión sobre la piel o porqué un órgano hueco se colapsa al abrirlo.

        LA MEC es importante porque sirve de reserva para otras moléculas y su presencia es vital para los procesos celulares, sin embargo su buen funcionamiento dependen de una adecuada limpieza y drenaje.

         El equilibrio de la Matriz extracelular se mantiene por una regulación entre síntesis, formación, desgaste, y remodelación. Este es un proceso regulado por las moléculas que estimulan su elaboración tales como los factores de crecimiento y otros que regulan su catabolismo y la regeneración.

En la MEC existen fibras nerviosas terminales hacen contacto con la membrana celular, lleva información y esta hace contacto con la matriz intracelular e impacte con el ADN.





Elaborado por: Asca, Andrea; Aldea, Karla; Arrué, Kattya & Valverde, Katherine.
Estudiante de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres
Chiclayo - Perú

miércoles, 20 de octubre de 2010

Biología del Colágeno: La Osteogénesis Imperfecta (2/2)

LA OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA


Este fue el término difundido por Vrolik en 1849 para designar este síndrome congénito de naturaleza genética y de presentación variable.
El síndrome se caracteriza por fragilidad ósea que se acompaña por otras alteraciones evidentes en el tejido conectivo, incluyendo anormalidades en los dientes (dentinogénesis imperfecta), pérdida de audición, alteraciones en la esclera y displasia del tejido blando.
La gran mayoría de individuos con osteogénesis imperfecta tienen mutaciones que afectan la estructura de los genes que codifican las cadenas de colágena tipo I. La heterogeneidad clínica es extensa, la cual va desde la muerte en el periodo perinatal a una talla pequeña y severa deformidad ósea, hasta una vida normal con solo leve disminución de la masa ósea. Esta heterogeneidad lleva a grandes esfuerzos para realizar una clasificación de osteogénesis imperfecta que pueda predecir la historia natural, determinar el modo de transmisión genética y facilitar el abordaje bioquímico de este grupo de desordenes.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO I
También llamada enfermedad de Lobstein.
Herencia: Autosómica dominante, la frecuencia de este tipo de osteogénesis imperfecta es de 1 en 15 mil a 1 en 20 mil nacidos vivos , pero por su presentación clínica leve puede ser más frecuente.
Etiopatogenia : Disminución en la producción de proalfa 1, substitución por otros residuos distintos a la glicina en la triple hélice de alfa 1(I).La disminución de la producción de proalfa 1(I) no es la única vía de disminución de la secreción de procolágena sin secretar moléculas anormales, por ejemplo, la síntesis de proalfa 2 (I), cadena que pudiera ser incorporada dentro de las moléculas normalmente, pero que presentan una rápida y completa degradación intracelular teniendo así un efecto similar.
Cuadro Clínico: Los defectos que se mencionaran a continuación se manifiestan aproximadamente entre 25 y 60 % de los pacientes con osteogénesis imperfecta tipo I. Se ha sugerido que este grupo de pacientes pudiera subdividirse en base a la ausencia tipo IA o presencia tipo IB de dentinogénesis imperfecta.
Los individuos afectados tienen peso y talla al nacer normal, rara vez tienen fracturas en el periodo perinatal, aunque el arqueo femoral intrauterino y fracturas al nacimiento pueden ser la presentación inicial. Las fracturas pueden ocurrir primero dentro de las semanas posteriores al nacimiento asociadas al realizar el cambio de pañal pero más comunmente ocurren cuando los niños comienzan a caminar. Los huesos que más frecuentemente se rompen son los huesos largos de brazos y piernas, las costillas y los huesos pequeños de manos y pies. La frecuencia de las fracturas permanece constante a través de la niñez y disminuye posterior al inicio de la pubertad, sugiriendo que los factores hormonales y otros alteran la fuerza ósea. Las fracturas sanan rápidamente con evidencia de buena formación de callo y sin deformidad. La osteoporosis es marcada y la producción de escasa deformidad ósea. La morfología de los cuerpos vertebrales es normal en un inicio, pero con frecuencia se desarrolla la clásica apariencia de bacalao que se acompaña de pérdida de talla en las décadas posteriores.
La facies es proporcionalmente pequeña, triangular, el cráneo es delgado y blando, con fontanelas amplias y huesos wormianos. Las regiones temporal y frontal son protuberantes con platibasis en la base del cráneo . Las articulaciones y ligamentos son hiperextensibles, lo que lleva algunas veces a cifoescoliosis, pies planos y en casos extremos a luxación articular.
En la dentición hay hiperplasia de dentina y pulpa con translucidez de los dientes, los cuales tienen coloración amarilla o gris azulada. Existe susceptibilidad a las caries y colocación irregular, así como erupción tardía de los dientes.
La piel y las escleróticas tienden a ser delgadas y translúcidas. La coroides es especialmente visible y da a las escleróticas apariencia azulada.
Otras alteraciones son hernia inguinal y/o umbilical, escaso desarrollo muscular, una mayor tendencia a la hemorragia secundaria, a la fragilidad capilar y/o a la función plaquetaria anormal. Dentro de las anormalidades ocasionales se encuentra a nivel de ojos el embrotoxon (opacidad periférica de la córnea), queratocono y megalocórnea. Otros son sindactilia y válvula mitral flácida.
Cerca de la mitad de los individuos afectados tienen pérdida de la audición de inicio temprano, la cual es típicamente de alta frecuencia y la sordera es de conducción ya que el trastorno del colágeno afecta a la cadena de huesecillos del oído medio. De los 30-39 años de edad el 35% de los pacientes es sordo y el 50% presenta sordera a los 60 años de edad.
Diagnóstico: Es sospechado clínicamente por la típica triada de Van der Hoeve: fragilidad ósea, escleróticas azules y sordera, además de tener una historia familiar dominante. El diagnóstico se confirma al medir la producción de procolágena tipo I por fibroblastos dérmicos en cultivo.
Normalmente, cerca de 85% del colágeno sintetizado por los fibroblastos es procolágeno tipo I y la mayor parte del resto es procolágeno tipo III, las células de los pacientes con osteogénesis imperfecta tipo I sintetizan cerca de la mitad de la cantidad normal de procolágeno tipo I pero una cantidad normal de otras proteínas.
El diagnóstico es particularmente importante en los niños afectados en los que no hay historia familiar ya que esto facilita el consejo genético y ayuda a concientizar a la familia acerca del pronóstico.
Diagnóstico Diferencial: Hiperlaxitud e hipotonía (conectivopatías congénitas), enfermedad de Ehlers Danlos, fracturas, displasia ósea, fragilidad ósea.
Diagnóstico Prenatal: La identificación prenatal de fetos afectados puede permitir por algún método identificar el alelo mutante, los cuales incluyen estudios de segregación con una estructura familiar apropiada, identificación de los alelos no expresables en el RNA mensajero del feto o al reconocer fracturas o arqueo de los huesos largos por ultrasonido. Los estudios de segregación de alelos pueden proveer el diagnóstico a las 11-12 semanas de gestación si se utilizan las muestras de vellosidades coriónicas. El análisis de la cantidad de procolágeno tipo I sintetizado por células cultivadas de muestras de vellosidades coriónicas tomadas en la novena-décima semana de gestación pueden proveer un medio para detectar fetos afectados tempranamente en la gestación.
Evolución natural: Existe una amplia variabilidad individual con mortalidad temprana de lactantes severamente afectados, relacionada principalmente con bronconeumonía. Después de la lactancia la perspectiva de sobrevivencia es buena. La deformidad de miembros aparece en 20%, lo mismo que la cifoescoliosis, la necesidad de férulas o prótesis en 1 de cada 10 casos, silla de ruedas excepcional.
Tratamiento: Un soporte intramedular mediante varillas metálicas debe ser considerado como tratamiento de los casos graves con fracturas múltiples y un óptimo manejo ortopédico. Recientemente, ha sido comprobado que la calcitonina administrada a largo plazo, puede favorecer la disminución en la frecuencia de fracturas. También, el fluoruro, al producir un cristal más fuerte de fosfato de calcio, puede ser benéfico.
Con la producción de hormonas sexuales en la adolescencia generalmente hay una mejoría parcial.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II
También llamada enfermedad de Vrolik.
Herencia: autosómica dominante (nueva mutación)
Autosómica recesiva (rara)
Se afecta entre 1 a 20 mil y 1 en 60 mil infantes.
Etiopatogenia: Reagrupamientos en los genes COL 1ª1 y COL 1ª2, substituciones por residuos de glicil en la triple hélice de alfa 1 (I) o alfa 2 (I),
Cuadro Clínico: Prematurez y bajo peso al nacer son comúnes. Los infantes afectados tienen una facies característica, con escleras azul intenso, naríz pequeña y con puente nasal bajo (pico de águila), la bóveda craneana es extremadamente suave, escasamente mineralizada con fontanelas grandes y múltiples huesos wormianos, macrocefalia relativa. Las extremidades son cortas, gruesas, las piernas arqueadas y las caderas están usualmente en flexión y abducción, la cavidad torácica es generalmente muy pequeña. Se observan múltiples fracturas y callo óseo desarrollado en especial en miembros inferiores. Otras alteraciones son vértebras aplanadas, hipotonía, hernias inguinales, hidrocefalia variable.
Sillence y colaboradores basados en diferencias observadas en las radiografías, subdividieron recientemente este trastorno en 3 grupos .Grupo A se caracteriza por fémures encogidos, anchos y cortos y costillas como ”cuentas de rosario”, grupo B presenta fémures encogidos, anchos y cortos con costillas normales o como cuentas de rosario incompletas. Grupo C se distingue por huesos largos rectangulares, inadecuadamente moldeados, delgados y largos con múltiples fracturas y costillas delgadas y arrosariadas. La muerte usualmente resulta por falla respiratoria y frecuentemente ocurre durante las primeras horas posteriores al nacimiento. Más de 60% de los recién nacidos mueren durante el primer día de vida, 80% mueren en el primer mes y la sobrevivencia más allá de un año es rara.
Diagnóstico: Con el incremento en el uso rutinario tempranamente del ultrasonido gestacional, los primeros niños afectados en las familias son detectados durante el segundo trimestre del embarazo. Las características tempranas en el ultrasonido durante el embarazo pueden ser difíciles de distinguir de otras formas letales de displasia esquelética. Las características anormalidades de las costillas y marcada disminución en la mineralización de la bóveda ósea son las características más útiles. Si hay alguna duda, el diagnóstico de osteogénesis imperfecta tipo II puede ser confirmado por examen de las fibras de colágena sintetizadas por fibroblastos cultivados en uno o varios tejidos. Alternativamente, si no hay fibroblastos disponibles para estudiar, el exámen patológico con el descubrimiento de hueso desmineralizado, células osteoblásticas dilatadas e incremento osteoide puede ayudar a confirmar el diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial: Displasias esqueléticas letales especialmente la displasia tanatofórica y acondrogénesis, así como la hipofosfatemia autosómica recesiva
Diagnóstico Prenatal: Ha sido completado por la utilización del ultrasonido obstétrico a embarazadas entre las semanas 14 a 18 de gestación. Para esa edad los fémures son cortos, la caja torácica es pequeña y la mineralización de la bóveda craneana es mínima. Análisis de las vellosidades coriónicas por la presencia de fibras de colégena anormales y sintetizadas por células creciendo de vellosidades coriónicas pueden ser utilizadas para excluir el diagnóstico y para identificar un feto afectado.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO III
La variedad deformante progresiva es reconocida usualmente al nacer por estatura corta y deformidades resultantes de fracturas útero.
Herencia: Hay forma autosómica dominante y recesiva las cuales han sido bien documentadas, aunque la forma recesiva es rara en la mayoría de las poblaciones
Etiopatogenia: En los casos autosómicos dominantes hay una mutación puntal en la cadena alfa 1 (I) o alfa 2 (I). En los casos autosómico recesivos existe una mutación que previene la incorporación de proalfa 2 (I) dentro de las moléculas.
Cuadro Clínico: Este tipo de osteogénesis es una variedad progresiva deformante, la cual usualmente es reconocida al nacimiento por estatura corta y deformidades resultantes por fracturas in útero. Por la fragilidad ósea y deformidad, muchos de estos niños desarrollan cifoescoliosis significativa y puede progresar a insuficiencia respiratoria. Radiológicamente al nacimiento la bóveda craneana presenta pobre mineralización, las costillas son delgadas, los huesos largos son delgados con evidencia de fractura y el esqueleto es osteopénico. Si las fracturas no están presentes al nacimiento, éstas ocurren usualmente durante el primer año de vida y la deformidad llega a ser aparente en este periodo. Estas se observan entre los 2 a 5 años de edad, estructuras quísticas inusuales en las epífisis de algunos huesos largos, especialmente en fémur pueden ser encontradas. Esto da como resultado que el crecimiento óseo sea pobre afectándose la talla. Por la corteza delgada de los huesos, la fractura de los mismos es frecuente. La deformidad en los ángulos de la tibia y fémur reduce la eficiencia de los mismos e incrementa la posibilidad de fractura.
Diagnóstico Prenatal: Por ultrasonido del feto durante el segundo trimestre. Al realizar análisis directo de la estructura de los genes o por análisis de colágeno sintetizado por células cultivadas. Al ser el diagnóstico por ultrasonido fidedigno hasta la semana 20-22 del embarazo, el diagnóstico directo se prefiere cuando se sabe que la mutación o los efectos de la misma pueden ser detectados.
Tratamiento: Los objetivos de la misma es proveer el mejor estilo de vida con una vida productiva a los individuos afectados.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO IV
Herencia: Autosómica dominante
Etiopatogenia: Mutaciones puntales en la cadena alfa 2 (I) ; rara vez mutaciones puntales en la cadena alfa l (I), pequeñas deleciones en la cadena alfa 2 (I).
Cuadro Clínico: Escleras normales o grisáceas, leve a moderada deformidad ósea y talla variable, la cual puede ser corta. La dentinogénesis imperfecta es común, pero la pérdida de la audición puede afectar a menos de la mitad de los individuos con el padecimiento.
Algunos niños tienen fracturas y deformidad al nacimiento, mientras otros tienen solo de leve a moderado arqueo femoral. La talla al nacer es usualmente normal, pero para la edad de 2 años la talla puede estar por debajo de percentila 25.
La frecuencia de fracturas disminuye en el momento de la pubertad solo para incrementarse en el grupo de mayor edad, especialmente en mujeres postmenopáusicas. Se observa escoliosis progresiva en cerca de un tercio de individuos afectados y puede comprometer la función pulmonar.
Diagnóstico Prenatal: Se puede realizar utilizando DNA obtenido por biopsia de células de vellosidades coriónicas para observar la presencia de alelos mutantes.
Tratamiento: El objetivo del mismo es proveer independencia máxima y movilidad. Las complicaciones mayores de la dentinogénesis imperfecta pueden ser tratadas cubriendo los dientes por materiales sólidos.
La pérdida de audición puede ser manejada de forma conservadora, aunque frecuentemente se requiere cirugía para reemplazar los huesos osiculares
CONCLUSIONES
  
o    El colágeno es una proteína fibrosa, que se encuentra formando el 70% de la proteína de la piel (en el tejido conectivo de la dermis), también en el tejido conjuntivo de los cartílagos, huesos, en los ojos, uñas, pelo, etc.

o    La unidad esencial del colágeno está constituida por tres cadenas de polipéptidos que aparecen entrelazadas formando una tiple hélice, constituyendo una unidad macromolecular denominada "tropocolágeno".

o    La Osteogénesis Imperfecta (OI) es un trastorno genético que se caracteriza por la fragilidad de los huesos; los huesos pueden fracturarse ante el mínimo golpe o incluso sin causa aparente. El trastorno va a persistir a lo largo de toda la vida de la persona, aunque en muchas de ellas hay un descenso importante del número de fracturas una vez pasada la adolescencia.

o    La OI es una enfermedad rara. Su incidencia se estima entre 1:10.000 y 1:15.000. Esta estimación es un límite inferior ya que las formas livianas de la enfermedad frecuentemente no se diagnostican. La OI ocurre en todas las razas y es independiente de género. Solamente un 0.008% de la población mundial está afectada por la OI. Esto significa que en la actualidad hay un 0.5 Millon de personas con OI en el mundo.

LINKOGRAFIA
  
§  Principios de anatomía y fisiología, 9na edición- Gerard J. Tortora y Sandra Reynolds Grabowski. ( Pag. 107- 272)
§  http://biomodel.uah.es/model1j/prot/colageno-cuat.htm  (universidad de  Alcalá- Madrid)
http://salud.discapnet.es/Castellano/Salud/Enfermedades/EnfermedadesDiscapacitantes/O/Osteogenesis%20Imperfecta/Paginas/cover%20osteogenesis.aspx



Elaborado por: Camacho, Lilian; Lluén, Rosana & Herrera, Dennis.
Estudiante de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres
Chiclayo - Perú

Biología del Colágeno: La Osteogénesis Imperfecta (1/2)

Del latín "colla" y "genmen", colágeno quiere decir producir cola. Por definición, el colágeno representa el "adhesivo" del cuerpo. Así, podríamos definir la palabra "colágeno" como el adhesivo que mantiene unidos todos los tejidos conectivos del cuerpo (huesos, cartílagos, músculos, tendones, ligamentos y piel).
Fibras de Colágeno

El colágeno es una proteína fibrosa insoluble que se caracteriza por contener grandes cantidades de una estructura regular formando un cilindro de una gran longitud. El colágeno se encuentra en todos los tejidos en los que sirve de armazón de sostén. Su importancia se corresponde con su elevado porcentaje: por ejemplo, supone el 4% del hígado, el 10% de los pulmones, el 50% del cartílago y el 70% de la piel. Principal componente del tejido conectivo.
El colágeno es la proteína más abundante de nuestro cuerpo y el componente básico de la piel, huesos, ligamentos, tendones y cartílagos, incluidos los que protegen las articulaciones. También forma parte de la pared de los vasos sanguíneos, córnea ocular, dentina, encías y cuero cabelludo, así como del tejido conjuntivo que envuelve nuestros músculos y órganos vitales.
La proteína colágeno es una molécula proteica que forma fibras, las fibras colágenas, estas fibras colágenas se encuentran en la matriz de los tejidos conectivos. Las fibras de colágeno da la matriz brindan sostén a los tejidos conectivos y les confieren resistencia. Existen al menos cinco tipos distintos de fibras de colágeno; son muy resistentes a las fuerzas de tracción sin que sean rígidas, lo cual posibilita la flexibilidad de los tejidos. Estas fibras suelen estar dispuestas en haces paralelos entre sí. Tal disposición les brinda resistencia considerable. El componente químico de estas fibras es la proteína colágeno.
La diversidad genética
Tipos I-IV de OI se asocian con mutaciones en los genes del colágeno tipo I, mientras que hasta la fecha no ha sido el tipo colágeno I mutación genética detectada en los tipos V-VII OI. En el caso de OI tipo VII, la existencia de familias extensas afectadas ha permitido la localización cromosómica del gen defectuoso para ser localizado en el cromosoma 3p22-24.1 (Labuda et al., 2002). Este lugar se encuentra en un cromosoma diferente de los genes del colágeno tipo I, y hasta la fecha ningún gen candidato plausible ha sido identificado en esta región.
Análisis de las mutaciones del gen del colágeno tipo I
Debido a la gran cantidad de exones en los genes del colágeno tipo I, las técnicas de detección se han empleado para identificar las regiones de los genes en los que una mutación está presente y minimizar así la cantidad de secuencias de nucleótidos necesarios (Nollau y Wagener, 1997; Prosser, 1993)
Una variedad de diferentes técnicas de mutación de detección se han empleado, incluyendo división química de los desajustes (MCP) y la electroforesis en gel de conformación sensibles (CSGE) (Bateman et al, 1993.) (Ganguly et al, 1993;.. Korkko et al, 1998) .La más utilizada de estas técnicas es probablemente CSGE, debido a su facilidad y rapidez de aplicación y bajo costo. Al igual que con las técnicas de detección de otros, lo hace, sin embargo, sufren de la presencia de resultados negativos falsos. 
Esto se debe principalmente a la incapacidad de una condición de electroforesis de única para facilitar y mantener los cambios conformacionales en todos los heterodúplex. Mientras que el uso de las condiciones de análisis múltiple puede superar este problema, es probable que sea más rápido para secuenciar todas las regiones de los genes de los individuos que son negativos en el examen inicial. 
Las nuevas técnicas de detección, tales como las que emplean enaturing cromatografía líquida de alta eficiencia (DHPLC), puede ser capaz de detectar todas las mutaciones, pero requieren un desembolso económico considerable para adquirir los equipos necesarios. CSGE tanto, sigue siendo utilizado en los controles a todos los pacientes de OI de tipo I, las mutaciones del gen del colágeno en este hospital. En los individuos con los tipos I, III y IV de OI, las mutaciones se han detectado en uno de los genes del colágeno tipo I en el 50%, 66% y 80% de los casos, respectivamente. 
De la salida 36 de 100 pacientes que fueron negativos por la investigación CSGE, 9 tienen actualmente sometido a análisis de la secuencia completa. En cuatro de estos casos, las mutaciones no detectadas por CSGE fueron identificados, pero en los 5 casos restantes no se mutación del colágeno tipo I gen podría ser identificado.
Por lo tanto, las deficiencias de la técnica CSGE no puede ser culpado de todos los casos negativos y es probable que otros tipos de osteogénesis imperfecta que tiene una causa genética distinta queda por definir. Hasta la fecha 21 personas con el tipo V-VII OI han sido analizados por CSGE, y todos fueron negativos para una mutación del colágeno tipo I del gen. De ellos, cinco personas se sometieron a análisis de la secuencia completa y todas fueron negativas.
Diversidad de tipo I mutaciones en el gen del colágeno
Una multitud de diferentes mutaciones se han descrito en el tipo dos que los genes del colágeno (COL1A1 y COL1A2) y se tabulan en la base de datos de mutaciones del colágeno humano (http://www.le.ac.uk/genetics/collagen) (Dalgleish, 1997). 
Las mutaciones pueden involucrar tanto a las sustituciones de un solo nucleótido o base de inserciones y deleciones, mutaciones sin sentido con la alteración de un codón de glicina en los exones central de los genes que codifican proteínas de la región destinada a formar la triple hélice del colágeno característica de ser más común. 
Sustitución de cualquiera de guanina (G) de residuos en el codón de glicina (GGN), teóricamente, puede dar lugar a su sustitución por ocho diferentes aminoácidos (serina, cisteína, alanina, valina, ácido aspártico, ácido glutámico, arginina y triptofano). Todas las posibilidades se han descrito y como resultado más de un fenotipo de OI, aunque la frecuencia con que las diferentes mutaciones se producen varía considerablemente, con el reemplazo de serina ser el reemplazo más común y el triptófano está muy rara. 
Otras mutaciones son sustituciones sin sentido en los codones de arginina o la glutamina, la mutación sin sentido en el propéptidoscarboxi, cambio de marco y las inserciones dentro del marco / deleciones en la secuencia de codificación, y una variedad de mutaciones que afectan intrón empalme. Dos características de estas mutaciones son muy estimados por su ausencia. 
En primer lugar, ninguna mutación COL1A1 o COL1A2 que afectan a los exones que codifica la propéptidos amino de las moléculas de colágeno tipo I (exones 1-6) se han asociado con OI, y en segundo lugar, sustituciones sin sentido y mutaciones de cambio de marco no se han observado en el gen COL1A2. 
El análisis de 101 pacientes en este tipo de hospital que tiene que las mutaciones del colágeno reveló que el 74 había mutaciones puntuales que resulta en sustituciones de glicina (Tabla 3). Esto incluyó 49 de 55 pacientes con una mutación en el gen COL1A2. Los otros seis individuos con mutaciones en COL1A2 había o mutaciones de empalme o dentro del marco deleciones / inserciones. 
Para COL1A1 mutaciones, sólo 25 de 54 pacientes tuvieron una sustitución de glicina. La razón de esta menor incidencia se debe principalmente a la presencia de 19 individuos con mutaciones sin sentido o cambio del marco. En todos los casos este último grupo mostraron una enfermedad leve y en la mayoría de los casos se presentaron con un fenotipo de tipo I de OI. Los tipos de mutación se asocian con otros tipos I, III o IV de OI.
Fenotipo / genotipo correlación
Muchos investigadores han intentado correlacionar el tipo helicoidal triple mutación glicina y la ubicación con la gravedad fenotípica (Byers y Steiner, 1992). Esto ha demostrado ser una tarea extremadamente difícil, y no existe una relación simple que relaciona el tipo y la posición de una mutación en la hélice al fenotipo. Aunque algunas tendencias son evidentes, como la gravedad fenotípica con un aumento de la sustitución de aminoácidos a la orientación carboxi terminal, con los aminoácidos grandes y cargadas, y con mutaciones COL1A1versus COL1A2, hay muchas excepciones a estas reglas.
Hay varias razones para explicar esta variación. En primer lugar, la triple hélice del colágeno no es una estructura uniforme y exhibe las diferencias regionales en su estabilidad y su capacidad para adaptarse a las mutaciones. Esto ha llevado a la presentación de un modelo regional para la gravedad de OI, pero el valor total de este modelo espera la identificación de muchas más mutaciones de definir con precisión las diferentes regiones.
En segundo lugar, las consecuencias intracelular de una mutación no son constantes, ya que diferentes mensajes mutante o proteínas pueden presentar diversos grados de estabilidad hacia el catabolismo.
Esto puede influir en la proporción de colágeno mutante que es secretada por los osteoblastos y también afectan a la síntesis de productos de otro gen. Por último, las mutaciones del gen no se producen de forma aislada, sino en un contexto de otros factores que pueden influir en la resistencia ósea. Estos factores pueden deberse a variaciones genéticas, nutricionales o ambientales entre diferentes individuos, y probablemente explica el hecho de que alguna mutación comúnmente observada puede estar asociada con una variedad de fenotipos.
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EL COLÁGENO

El colágeno es una proteína fibrosa, formada por la asociación de varias cadenas polipeptídicas; por eso es un ejemplo de estructura cuaternaria.
El colágeno esta considero como el elemento estructural más importante en los seres vivos conocidos. El colágeno es la proteína más abundante en los animales superiores, pudiendo suponer un tercio de todas las proteínas del cuerpo.
Sus principales propiedades son su gran resistencia a la tensión y su relativa extensibilidad.
El colágeno está formado por muchas moléculas de aminoácidos, pero podemos destacar tres principalmente. La glicina, prolina e hidroxiprolina.
La molécula de colágeno es una estructura helicoidal compleja cuyas propiedades mecánicas se deben tanto a su composición biomecánica, como a la disposición de sus moléculas.
Se define una proteína como colágeno si contiene la triple hélice de colágeno de forma mayoritaria en su estructura molecular formando un agregado extracelular con una función predominantemente estructural.
El colágeno está compuesto por tres cadenas que forman una triple hélice. Cada cadena tiene unos 1400 aminoácidos de los cuales uno de cada tres es una glicina. A intervalos regulares se encuentran otros aminoácidos, la prolina y la hidroxiprolina, poco frecuentes en otras proteínas. La presencia de estos aminoácidos particulares permite que las tres cadenas se enrollen una alrededor de la otra formando una fibra muy resistente. Además, entre las cadenas se establecen puentes de hidrógeno que confieren al colágeno una gran estabilidad
Como todas las proteínas, el colágeno está constituido por largas cadenas de aminoácidos. En el colágeno, estas cadenas se enrollan y enlazan entre sí originando gruesos cordones llamados fibras. Estas fibras forman las mallas tridimensionales o haces de fibras que aportan resistencia y flexibilidad a nuestros tejidos.
El colageno es una proteina que es la principal constituyente organico del tejido  conectivo.
Con el paso del tiempo, la producción de esta proteína por parte de las células que la generan se reduce. A los 40 años producimos la mitad de colágeno que en la adolescencia, con el consecuente envejecimiento y pérdida de flexibilidad de los tejidos de los que forma parte. Este envejecimiento de los tejidos colagénicos puede ralentizarse mediante una dieta alta en colágeno. Son especialmente ricos en esta proteína algunos platos de la cocina tradicional como los caldos de carne y pescado, los embutidos y las gelatinas.
La proteína colágena que es la más abundante del cuerpo, ya que equivale a casi 25% del total de proteínas.

ESTRUCTURA:
El colágeno está compuesto por tres cadenas que forman una triple hélice. Cada cadena tiene unos 1400 aminoácidos de los cuales uno de cada tres es una glicina. A intervalos regulares se encuentran otros aminoácidos, la prolina y la hidroxiprolina, poco frecuentes en otras proteínas. La presencia de estos aminoácidos particulares permite que las tres cadenas se enrrollen una alrededor de la otra formando una fibra muy resistente. Además, entre las cadenas se establecen puentes de hidrógeno que confieren al colágeno una gran estabilidad
En que tejidos se encuentra el colágeno:
El  colágeno se encuentra en los tejidos conectivos, los tejidos conectivos se encuentran: en los músculos (3 colágenos y 1 elastina), los tendones (3 colágenos y una elastina), los ligamentos (1 colágeno y 3 elastinas), los cartílagos (3 colágenos y una elastina), los huesos (3 colágenos), la piel (3 colágenos y 2 elastinas) y los pulmones (2 colágenos y 3 elastinas).
Estructura del Colágeno

FORMACIÓN:
Cada una de las cadenas polipeptídicas es sintetizada por los ribosomas unidos a la membrana del retículo endoplásmico y luego son traslocadas al lumen del mismo en forma de grandes precursores (procadenas α), presentando aminoácidos adicionales en los extremos amino y carboxilo terminales.
En el retículo endoplásmico los residuos de prolina y lisina son hidroxilados para luego algunos ser glucosilados en el aparato de Golgi, parece ser que estas hidroxilaciones son útiles para la formación de puentes de hidrógeno intercatenarios que ayudan a la estabilidad de la superhélice.

Tras su secreción, los propéptidos de las moléculas de procolágeno son degradados mediante proteasas convirtiéndolas en moléculas de tropocolágeno asociándose en el espacio extracelular formando las fibrillas de colágeno.
La formación de fibrillas está dirigida, en parte, por la tendencia de las moléculas de procolágeno a autoensamblarse mediante enlaces covalentes entre los residuos de lisina, formando un empaquetamiento escalonado y periódico de las moléculas de colágeno individuales en la fibrilla.
El colágeno en lugar de ser una proteína única, se considera una familia de moléculas estrechamente relacionadas pero genéticamente distintas. Se describen varios tipos de colágeno:

·           Colágeno tipo I: Se encuentra abundantemente en la dermis, el hueso, el tendón, la dentina y la córnea. Se presenta en fibrillas estriadas de 20 a 100 nm de diámetro, agrupándose para formar fibras colágenas mayores. Sus subunidades mayores están constituidas por cadenas alfa de dos tipos, que difieren ligeramente en su composición de aminoácidos y en su secuencia. A uno de los cuales se designa como cadena alfa1 y al otro, cadena alfa2. Es sintetizado por fibroblastos, condroblastos y osteoblastos. Su función principal es la de resistencia al estiramiento.
·           Colágeno tipo II: Se encuentra sobre todo en el cartílago, pero también se presenta en la córnea embrionaria y en la notocorda, en el núcleo pulposo y en el humor vítreo del ojo. En el cartílago forma fibrillas finas de 10 a 20 nanómetros, pero en otros microambientes puede formar fibrillas más grandes, indistinguibles morfológicamente del colágeno tipo I. Están constituidas por tres cadenas alfa2 de un único tipo. Es sintetizado por el condroblasto. Su función principal es la resistencia a la presión intermitente.
·           Colágeno tipo III: Abunda en el tejido conjuntivo laxo, en las paredes de los vasos sanguíneos, la dermis de la piel y el estroma de varias glándulas. Parece un constituyente importante de las fibras de 50 nanómetros que se han llamado tradicionalmente fibras reticulares. Está constituido por una clase única de cadena alfa3. Es sintetizado por las células del músculo liso, fibroblastos, glía. Su función es la de sostén de los órganos expandibles.
·           Colágeno tipo IV: Es el colágeno que forma la lámina basal que subyace a los epitelios. Es un colágeno que no se polimeriza en fibrillas, sino que forma un fieltro de moléculas orientadas al azar, asociadas a proteoglicanos y con las proteínas estructurales laminina y fibronectina. Es sintetizado por las células epiteliales y endoteliales. Su función principal es la de sostén y filtración.

·           Colágeno tipo V: Presente en la mayoría del tejido intersticial. Se asocia con el tipo I.
·           Colágeno tipo VI: Presente en la mayoría del tejido intersticial. Sirve de anclaje de las células en su entorno. Se asocia con el tipo I.
·           Colágeno tipo VII: Se encuentra en la lámina basal.
·           Colágeno tipo VIII: Presente en algunas células endoteliales.
·           Colágeno tipo IX: Se encuentra en el cartílago articular maduro. Interactúa con el tipo II.
·           Colágeno tipo X: Presente en cartílago hipertrófico y mineralizado.
·           Colágeno tipo XI: Se encuentra en el cartílago. Interactúa con los tipos II y IX.
·           Colágeno tipo XII: Presente en tejidos sometidos a altas tensiones, como los tendones y ligamentos. Interactúa con los tipos I y III.
·           Colágeno tipo XIII: Es ampliamente encontrado como una proteína asociada a la membrana celular. Interactúa con los tipos I y III.

Elaborado por: Camacho, Lilian; Lluén, Rosana & Herrera, Dennis.
Estudiante de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres
Chiclayo - Perú